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糖尿病研究:論述糖尿病前期、代謝體學應用及精準醫療

蕭明熙 教授專欄
2021-07-15

糖尿病是全球患者最多的慢性病

​​​​​​​糖尿病屬於慢性病,好發於中老年人,且以第二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus; T2DM)為主。糖尿病也是文明病,因為人口老化、飲食、生活型態等因素,全球糖尿病人口逐年增加。2015年糖尿病患的人口數約有4.2億,到了2030年預估會達到5.7億。依據2017年世界糖尿病聯盟公布,全球20到74歲人口中有糖尿病者占8.8%,因此,若將糖尿病人口集中成一國,糖尿病國將可成為全球第三大國。糖尿病患最多的區域是亞洲,臺灣的糖尿病患者達240萬人(2021年),約佔國人總人口數的10%。中國糖尿病患者逾一億人,印度約有7000萬人。美國人口中的11%有糖尿病,其中90 %患者有體重過重或肥胖的情形,另有34%的美國成年人屬於糖尿病前期(prediabetes)。青少年時期發生的糖尿病多屬於第一型糖尿病,例如美國有21萬個青少年糖尿病患者,其中第一型者佔了18.7萬,美國懷孕婦女有6-9%患有妊娠型糖尿病。

糖尿病的病變多而複雜且以心血管疾病為主

糖尿病患者人口數龐大,影響全球人類的健康,但糖尿病對健康最大的威脅是糖尿病會造成許多的病變,這些病變可以再分為兩大類。其中糖尿病的大血管病變包括:中風、心血管疾病、周邊血管病變等。至於糖尿病的微血管型病變則包括: 糖尿病腎病變、視網膜病變與神經病變。此外,認知失調、睡眠異常、非酒精型脂肪肝等,也常出現在第二型糖尿病患者身上。第二型糖尿病與其病變的進展常因人而異,也與種族、年齡、性別、飲食、生活型態有關。

第二型糖尿病成因並非完全由基因所掌控。例如,歐美白種人的第二型糖尿病多由胰島素抗拒性à肥胖à第二型糖尿病à心血管疾病一路走來,因此上述四個階段的病變乃被稱為血管型代謝疾病(cardiometabolic disease)。也因此,20年來即有一些醫學會與專家建議: 將糖尿病患者視為心血管疾病患者,對於糖尿病患者的血酯異常,特別是低密度蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 偏高,應給予較高強度的藥物介入治療。南亞地區人口有較高比例不進入肥胖即進入第二型糖尿病。國人第二型糖尿病患者也逐年增加,其後續病變仍然以心血管疾病為主,但有略高比例會出現糖尿病導致的腎病變(diabetic nephropathy)。國內約有一半的洗腎病人與糖尿病有關。​​​​​​​

糖尿病前期即呈現胰島素抗拒性

基於糖尿病的病因複雜,也仍未能完全了解,第二型糖尿病患者的疾病進展,以及病變上的個別差異性極大。有些危險因子的作用機轉,可能在患者進展到臨床上被認定為第二型糖尿病之前即已啟動,特別是胰島素抗拒性(insulin resistance)與肥胖這些糖尿病前期(prediabetes)的重大指標。第二型糖尿病前期呈現的一些特徵性危險因子有許多項目,曾經被稱為代謝症候群(metabolic syndrome)。近年來,代謝症候群又逐漸回復以糖尿病前期稱之,但是兩者不完全相同。

糖尿病、糖尿病前期、代謝症候群臨床上的診斷依據

表一. 糖尿病的臨床診斷(Diagnostic criteria for diabetes mellitus)

空腹血糖: > 126 mg/dL (7.0 mmol/L)

飯後兩小時血糖: > 200 mg/dL (11.1 mmol/L)

醣化血色素(HbA1c): > 6.5%

表二. 糖尿病前期的臨床診斷(Diagnostic criteria for prediabetes)

IGT: <7.0 mmol/L (fasting)

飯後兩小時血糖: 7.8-11.0 mmol/L

醣化血色素(HbA1c): 5.7-6.4%

  1. ADA (2010) One abnormal test result defines prediabetes; no repeating test is required.

表三. 定義代謝症候群的五項危險因子(Five risk factors for the criteria of metabolic syndrome)

  1. 腰圍: 男性腰圍 > 90 cm; 女性腰圍 > 80 cm
  2. 血壓: 收縮壓>130 mmHg; 舒張壓> 85 mmHg
  3. 空腹血糖: >110 mg/dL (>100 mg/dL, yr 2006)
  4. 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C): 男性<40 mg/dL; 女性<50 mg/dL
  5. 三酸甘油酯(TG): > 150 mg/dL
  1. 出現任何三項即稱為代謝症候群 (Any three out of the five risk factors define metabolic syndrome)
  2. 美國國家膽固醇教育計畫(NCEP)成年人治療準則第三版(NCEP ATP III, 2001)

目前臨床上對糖尿病的診斷依據其門檻值主要依據血糖值(Table 1)。但是,第二型糖尿病的進展從糖尿病前期到複雜病變,可以長達數十年之久,血糖值(空腹血糖值或醣化血色素HbA1c)不可能一路維持著擔任疾病指標(disease biomarker)的角色。至於糖尿病前期的定義,如糖尿病一般,也是以血糖值和醣化血色素值為門檻(表二),只是其門檻值較糖尿病患者的值為低。

國內關於代謝症候群的指引,是引用美國國家膽固醇教育計畫(NCEP)成年人治療準則第三版(ATP III, 2001年版)(表三),所列出的五項危險因子中,有任何三項超標即謂之代謝症候群。但是將腰圍一項男性下修到90公分,女性下修到80公分。有代謝症候群的這一群人未來得到第二型糖尿病與心血管疾病的機率將較正常人分別有2-4倍與2倍左右的升高。此一指引中,於五項危險因子中出現任三項或是更多,不分前後輕重,即納入為代謝症候群,定義上似較為鬆散。由於NCEP ATPIII已不會再有新版,一些爭議也將逐漸平息。

依據近20年來的研究,血漿中的高密度酯蛋白膽固醇(HDL-C)值偏低,以及三酸甘油酯(TG)值偏高,可能是從代謝症候群(糖尿病前期)朝向第二型糖尿病進展,以及未來更朝向心血管疾病上較為重大的指標,採用兩者的比值(TG/HDL-C)為依據,其指標上的意義還更大。

糖尿病前期顯然是屬於可預防且可逆的階段。跨入糖尿病前期的個人,在其空腹血糖值明顯上升之前,已出現了胰島素抗拒性、β細胞異常等相關性變異,早期的胰島素抗拒性是由β細胞釋出比較多的胰島素,代償胰島素作用的敏感度下降。亦有研究指出,此階段已顯示糖尿病前期與心血管疾病、腎病變、視網膜病變等有關。糖尿病前期若能早被發現,患者可以藉著生活型態、飲食、衛教控制,減少趨糖尿病的危險性達到40-70%,因此及早篩檢出糖尿病前期患者,可以適時而且有效地介入糖尿病的預防。

代謝體學用於糖尿病的研究

近年來糖尿病的研究有很大的進展,大部份要歸功於糖尿病新藥開發和體學(omics)的運用,特別是代謝體學(metabolomics)運用於糖尿病的研究方面。代謝體學是後基因體時代中最新也是最後的體學。代謝體學做為系統生物學的關鍵技術,可提供由上而下、全面性、無偏執地展現檢體中所有小分子代謝物全貌。

氣相層析質譜(Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)、液相層析質譜(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry, LC-MS)、核磁共振 (Nuclear Magnetic Resonance; NMR) 光譜法是代謝體學的主要分析工具。首先利用不先預設立場的非標的式代謝體學(untargeted metabolomics)建立假說,進一步再利用基於假說而且經過驗證的標的式代謝體學(targeted metabolomics)做為臨床方面的運用。代謝體學前所未見地提供了特定生化事件、代謝途徑、代調控制、代調網絡的正常運作,以及受到干擾下造成的生理病理狀態變化之資訊。為了讓生命體中全部的小分子代謝物能以一個全面性、動態化且沒有偏頗的方式呈現,分析方法所收集到的代謝物的種類與數量均很多,必須藉由多變數(multivariates)統計分析,並比對大數據資料庫才能獲致較宏觀的結論。資料庫甚多,包括有京都基因與基因體百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG)與人類代謝體數據庫(Human Metabolome DataBase, HMDB)。代謝體學可以依據代謝物譜型與量的變異對受試者進行分群,可以明確掌握患者疾病的進展。

糖尿病早期的胰島素抗拒性首先發生於肌肉

代謝體學研究發現: 糖尿病早期的胰島素抗拒性首先發生於肌肉,而且因此造成了肌肉蛋白質的流失,導致血液中特定的氨基酸酸的濃度上升,特別是源自肌肉蛋白質的支鏈氨基酸(branched-chain amino acids; BCAAs)濃度上升,最具有統計上的意義。此趨勢由糖尿病早期延伸進入第二型糖尿病階段,甚至延伸進入心血管疾病的早期,因此很適合開發成為生物指標,並用來監測糖尿病早期剛進入第二型糖尿病階段患者的疾病進展,其指標意義可能優於目前使用的血糖值。故將最近代謝體學研究運用於這個階段的發現做整理(表四),特別是在氨基酸的譜型與濃度變異方面。依據目前糖尿病前期與代謝症候群的各項指標,未來再去蕪存菁,並且納入代謝體學的進展,整合出一套更新而且更適合臨床應用的指標組合(portfolio of biomarkers),糖尿病的防治也將更朝向精準醫療跨出大步。

表四. 依據代謝體學開發血漿氨基酸代謝物為指標檢測糖尿病前期(Proposed plasma amino acid metabolites as biomarkers for predicting p

  1. 支鏈氨基(BCAAs): 異白氨酸(Isoleucine);白氨酸(Leucine); 纈氨酸(Valine)
  2. 苯丙氨酸(Phenylalanine); 酪氨酸(Tyrosine); 色氨酸(Tryptophan)
  3. 谷氨醯胺(Glutamine); 谷氨酸(Glutamate)

肌肉組織呈現胰島素抗拒性導致蛋白質流失,造成血液中支鏈氨基酸濃度上升。

糖尿病的精準醫療

綜觀糖尿病及其病變,至少有四大階段,若能引入精準醫療對醫護與患者雙方均大有助益,茲說明如下。

1. 糖尿病早期預防:精準掌握糖尿病前期,推斷個人趨糖尿病的程度(susceptibility to T2DM),及早介入疾病預防。

2. 糖尿病患者精準分群:精準地將糖尿病患者依照其進展與病變分群,更早引入最佳化的個人化醫療策略。

3. 運用最佳治療策略進行個人化治療:藉精準醫療的精緻評估,進而依照個人第二型糖尿病進展與病變,運用於最佳化組合式治療。對患者而言,達到最佳化之個人治療成效。例如,及早避免糖尿病促進心血管疾病,或避免糖尿病導致腎病變等。

4. 對於採行精準醫療策略進行效益評估:評估患者是否達成遠離糖尿病、減緩糖尿病進展、減少糖尿病相關病變之成效,特別是糖尿病加速心血管疾病與腎病變方面是否獲得改善。

整合這些重大進展,糖尿病的防治也將朝向精準醫療跨出一大步。這也是精準醫療以癌症為第一個疾病目標之後,第二個疾病目標可能為糖尿病的原因。